掌控日本国家未来的御前会议上，众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLEPLAN”，神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后，暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫（户田惠梨香饰）和濑文焚流（加濑亮饰）负责。调查途中两人接到志村美玲（福田沙纪饰）的求救电话，赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子（栗山千明饰）不期而遇。当麻将美玲带回未详系，原本已经死去的阳太/一十一（神木隆之介饰）竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手，当麻无力的目睹美玲匆忙留下“一定要阻止法蒂玛第三预言”的信息后被阳太带走。在阳太的恶意煽动下，普通人类与SPEC持有者间的矛盾日益激化。身处两者夹缝之中，当麻对法蒂玛第三预言和人类未来的走向充满了迷惑。玛利亚、白衣教皇、左手持火之剑的天使……预言中的关键人物们若隐若现，黑暗降临的未来是否终将无法避免？

2009年，当麻纱绫（户田惠梨香饰）和濑文焚流（加濑亮饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时……