高级督察何尚生（刘青云）被劫持人质的劫匪伊健（郑伊健）点名到案发现场进行谈判，眼见伊健在现场的嚣张，何尚生斗意昂扬欲将其拿下，但被其逃脱。挫败激起何尚生的战意和好奇心，开始同伊健玩起“取赎金的游戏”来。何尚生收到伊健寄来的数件艺术品的残骸，在国际刑警Ruby（黄卓玲）的帮助下发现被破坏艺术品均在同一间国际级保险公司承保，猜想伊健意图勒索该保险公司，遂前往展开调查，而此时伊健恰好致电该公司高层Teresa（林熙蕾）勒索一千万，尚生即刻接手案件，却发现事情远非想象的那么简单。

陈观泰饰演的大哥成，为了义气而重出江湖，向恶势力挑战；期间揭发一宗大骗局……斗智斗武的过程中，他的妻子（叶灵芝）及伙伴黑仔文（汪禹）相继被杀害。大哥成复仇后，巧妙避过了警方的线眼，再度退隐江湖……

张、李、王三个难兄难弟，失业兼逄老婆怀孕，苦无良策迫上良山，做贼阿爸打劫恶棍沙尘超，得手后各人分予妻子逃亡，并叮嘱将来孩子出世，必须结拜为兄弟或姊妹，附以信物。沙尘超终追杀至张、李、王三人，严刑迫供，三人亦不交还款项，沙大怒下，把三人活活打死。廿年后；沙之非法勾当扩大，警方密切注意之余，同行互相猜疑，仇杀在所难免，在两帮仇家追杀，警方追捕之际，张、李、王三人之后凭信物相认，联手对付尘超，一场激烈火...

倒卖人体器官集团的主脑洪文刚（古天乐饰）罹患严重心脏病，为了活命他甚至计划摘取亲弟弟洪文标（恭硕良饰）的心。为了完成卧底工作不惜身染毒瘾的志杰（吴京饰）随老大去码头劫持试图逃跑的洪文标，他的上司见叔叔陈国华（任达华饰）接到线报后也率队赶往现场，三方随即展开了激烈的交火。侥幸逃生的志杰被送到泰国一所监狱，而掌控这里的狱头（张晋饰）则与洪文刚有着千丝万缕的联系。女儿罹患血癌的狱警阿猜（托尼•贾饰）对志杰的真实身份生出许多疑惑，而之后他无意中发现了监狱里的可怕秘密。为了营救侄子，陈国华不远万里追到泰国。而洪文刚仍在做着垂死挣扎，他最终陷入癫狂……

狱中5个素不相识的人成了好兄弟——五福星。茶壶（洪金宝饰）、死气喉（吴耀汉饰）、卷毛积（岑建勋饰）、凡士林（秦祥林饰）和鲁奇（冯淬帆饰）五人皆因小偷小摸或跑龙套成了冤大头，他们决心出狱后重新做人，光明正大挣钱。五人同一天出狱了，出狱后他们合股成立了一间清洁公司，专门帮公司或家居进行清洁。一天，黑帮在交易制贩假炒的电版时，被当地一个愣警察撞见了。慌乱之下，他们将电版藏进了五福星的清洁车的清洁箱内。毫不知情的五福星就这样又无端卷入了江湖是非中：一方面，警察怀疑他们是黑帮同伙，在四处通缉他们；另一方面，黑帮也在追寻他们，想杀人灭口取回电版。五福星在进退两难的境地如何运用他们的奇谋妙计脱险？

金刚（许冠杰饰）与光头佬（麦嘉饰）在一次泰国的任务中不欢而散，自此分道扬镳各奔前程……时间一晃三年，国宝兵马俑与秦皇宝剑在赴港展出的路上被白手套一伙施调包计窃走，自称“新最佳拍档”的飞贼姐弟（利智&张国荣饰）再由白手套手中夺走宝剑，并高调登报嫁祸于最佳拍档。一时间，大陆方面派出的中国蓝波（李元霸饰）与白手套等人均认为退出江湖的最佳拍档是夺剑人，对金刚和光头佬展开连番追捕。最终两个老搭档终于澄清误会，联合飞贼姐弟接受大陆方面的艰苦训练，以期能够为保护国宝而战……本片是《最佳拍档》系列电影的第五集。